5متوکسي تريپتامين N-acetyl-5-methoxytryptamine -ملاتونین

نام سيستماتيک(IUPAC):
 N [2-(5-methoxy-1 H-indol-3-yl) ethyl] ethanamide
فرمول شيميايي:
 C13 H16 N2 O2 (شکل 1)
          متوکسي تريپتامين N-acetyl-5-methoxytryptamine در غده‌ي اپي‌فيز يا پي‌نئال‌سنتز مي‌شود. غده‌ي‌ صنوبري يا پينئال به اندازه‌ي حدود يک نخود به وسيله Habenula به تالاموس متصل است. اين ماده‌ي طبيعي در انسان، حيوانات، گياهان و ميکروب‌ها يافت مي‌شود. درحيوانات ميزان ملاتونين درچرخش‌، در طول شبانه روز متغير است، درنتيجه در تنظيم ريتم سير کادين نقش دارد. منشاء ملاتونين ازاسيد آمينه‌ي تريپتوفان است. تريپتوفان ابتدا به سروتونين و نهايتاً به ملاتونين تبديل مي‌شود. بسياري از عملکردهاي بيولوژيک ملاتونين در اثر گيرنده‌هاي آن بوده و ساير تأثيرات آن به علت اثر آنتياکسيداني قوي و حفاظت از DNA هسته و ميتوکندري ميباشد. سنتز و آزاد شدن ملاتونين به وسيلهي تاريکي تحريک شده و توسط نور مهار ميشود. تحريک اعصاب آدرنرژيک (سمپاتيک) از طريق گيرنده‌هايbموجب سنتز و ترشح ملاتونين مي‌شود. ملاتونين درتنظيم خواب، توليد مثل، ساعت بيولوژيک، تنظيم سيستم ايمني و به عنوان آنتي‌اکسيدان نقش دارد. تراکم و محل گيرنده‌هاي ملاتونين در گونه‌هاي مختلف متغير است.
گيرنده‌هاي ملاتونين در غشاي سلولهاي هدف مي‌باشند و سه نوع هستندMT2 ,MT1  و MT3.ملاتونين گيرنده‌هاي هسته‌يي نيز دارد که در عملکرد کلسيم درون سلول دخالت مي‌کنند. گيرنده‌هاي ملاتونين از نوع G protein-coupled receptor  مي‌باشند.
گيرنده MT1 (Mel1A or MTNRI1A):
در انسان و ساير پستانداران در نواحي pars tuberalis در غدد هيپوفيز و هسته‌ي سوپراکياسماتيک در هيپوتالاموس ديده مي‌شوند. هسته‌ي سوپراکياسماتيک suprachiasmatic nuclei (SCN) در هيپوتالاموس داراي گيرنده‌هاي ملاتونين است وهورمون ملاتونين با تأثير مستقيم روي SCN روي ريتم سيرکادين اثر مي‌گذارد. ناحيه‌ي پارس‌توبراليس هيپوفيزيال دراثرات ملاتونين روي توليد مثل نقش دارد.
گيرنده‌ي  (Mel1B or MTNRIB)MT2:
درانسان وساير پستانداران در شبکيه‌ ومغز ديده مي‌شود. درفعاليت‌هاي وابسته به نور درشبکيه واثرات نوروبيولوژيک ملاتونين نقش دارد.
گيرنده (Mel1c or MTNRIC)MT3:
در دو زيستان وپرندگان در نواحي مختلف مغز ديده مي شود.
آگونيست‌هاي گيرنده‌هاي ملاتونين:
ملاتونين Melatonin، آگوملاتونين Agomelatonine، راملتئون Ramelteon، تازيملاتئون Tasimelteon و  LY-156,735
 Luzindole-N-Acetyl-2-benzyltryptamine
ملاتونين در گياهان نقش‌هاي مختلفي دارد شامل تنظيم فتوپريود، پاسخ‌هاي دفاعي در گياه و به عنوان جمع آوري کننده‌ي راديکال‌هاي آزاد.
از سال 1993 در آمريکا مکمل‌ ملاتونين در داروخانه‌ها موجود است. بعضي غذاها حاوي مقادير بسيار کم ملاتونين هستند ولي تاکنون مشاهده نشده است که غذايي ميزان ملاتونين پلاسما را افزايش دهد. در سال 1917 معلوم گرديد که عصاره‌ي غده‌ي ‌پينئال گاو پوست قورباغه را روشن مي‌کند.
اطلاعات تاريکي و نور که به هسته‌ي CNS از طريق سلولهاي گانگليوني فوتوسنسيتيو شبکيه مي‌رسد با اطلاعاتي که جهت تشکيل تصوير هستند متفاوت است. (اين سلول‌هاي حساس به نور سومين نوع سلول در شبکيه هستند). اين سلولها 2 درصد سلولهاي گانگليوني شبکيه را در انسان تشکيل داده و حاوي رنگدانه‌ي‌ نوري ملانوپسين هستند. اين نشان دهنده‌ي سيگنال‌هاي القا شده‌ي عصبي و آندوکريني توسط نور و تاريکي روي ريتم سيرکادين و تنظيم رفتاري و فيزيولوژيک ريتم سيرکادين مي‌باشد. ملاتونين در حيوانات روز فعال و شب فعال در تاريکي ترشح مي‌شود. همچنين ملاتونين توسط بعضي از سلولهاي محيطي مانند سلولهاي مغز استخوان، لنفوسيت‌ها و سلولهاي اپيتليال ترشح مي‌شود . غلظت ملاتونين در اين سلولها از خون بالاتر است ولي توسط فتوپريود تنظيم نمي‌شود.
ملاتونين توسط انواعي از گياهان مانند برنج توليد مي‌شود و نشان داده شده است که مصرف اين گياهان موجب اتصال ملاتونين به محل‌هاي اتصال ملاتونين در مغز پستانداران مي‌شود.
تاريخچه:
ملاتونين موجب تغيير رنگ پوست در خزندگان و دو زيستان مي‌شود و اولين ماده‌يي بود که در اين رابطه کشف شد. Mc Cord و Allen در سال 1917 کشف کردند که عصاره‌ي غده‌ي پينئال گاو، پوست قورباغه را روشن مي‌کند. در سال 1958Aaron B. Lernet  اين هورمون را نامگذاري نموده و ساختار شيميايي آن را کشف نمود. در اواسط دهه‌ي 70 ميلادي Lynch و همکارانش نشان دادند که توليد ملاتونين در انسان هم موجب بروز ريتم سيرکادين مي‌شود.
بيوسنتز ملاتونين:
بيوسنتز ملاتونين از تريپتوفان در شکل2 نشان داده شده است.
توزيع در بدن پستانداران:
ملاتونين به وسيله‌ي‌ غده‌ي پينئال در خارج سد مغزي خوني توليد و به داخل خون آزاد شده و به عنوان يک هورمون آندوکرين عمل مي‌کند. در مقابل ملاتونين شبکيه‌ي چشم و دستگاه گوارش توليد شده و به عنوان يک هورمون پاراکرين عمل مي‌کند.
خصوصيات فارماکوکينتيک:
فراهمي زيستي (Bioavailability) ملاتونين حدود 30 تا 50 درصد است. متابوليسم کبدي به وسيله‌ي سيتوکروم  CYP1A2 از طريق هيدروکسيلاسيون 6-hydroxylation  است. عمر نيمه‌ي آن Half life 35تا 50 دقيقه بوده و دفع آن از راه ادرار مي‌باشد.
خيلي از حيوانات از توليد متغير روزانه ملاتونين جهت ساعت فصلي استفاده مي‌کنند. در انسان و حيوانات سنتز و ترشح ملاتونين تحت تأثير طول شب در تابستان و زمستان متغير است.
تغيير در ترشح اين هورمون موجب تشکيل سيگنال‌هاي بيولوژيک جهت سازمان ‌دادن به عملکرد‌هاي فصلي وابسته به نور (فتوپريوديک) مانند توليد مثل، رفتار، رويش مو و تغيير رنگ جهت استتار در حيوانات فصلي مي‌شود.
در حيوانات فصلي آنهايي که دوره‌ي بارداري بلندي ندارند و آنهايي که در ساعات روشنايي روزهاي بلند جفتگيري مي‌کنند تغييرات فصلي در فيزيولوژي جنسي به وسيله‌ي سيگنال ملاتونين کنترل مي‌شود و مصرف ملاتونين اگزوژن در همستر و پرنده‌ي مينا باعث القاي اثرات فيزلوژيک مشابه مي‌شود.
ملاتونين از طريق مهار ترشح هورمون‌هاي  LHو FSH از هيپوفيز قدامي، ميل جنسي را کاهش مي‌دهد خصوصاً در پستانداراني که در روزهاي بلند (روشنايي روز طويل مي باشد) جفتگيري فصلي دارند. توليد مثل در نژادهاي روز بلند long-day breeders با ملاتونين سرکوب شده و در نژادهاي روز کوتاه short-day breeders تحريک مي‌شود. در طول شب ملاتونين ميزان لپتين Leptin را تنظيم کرده و کاهش مي‌دهد.
ملاتونين يک مهار کننده‌ي قوي آزاد سازي دوپامين مي‌باشد و آزاد شدن آن با اوپيوئيدهاي آندوژن مرتبط است.
موارد مصرف در دامپزشکي:
1-       مصرف در حيوانات کوچک، حيوانات بزرگ و پرندگان به عنوان آنتي‌اکسيدان.
2-       دامپزشکان ملاتونين را براي سگ‌هاي مبتلا به رفتار تهاجمي aggression و اضطراب تجزيه‌يي separation anxiety  تجويز مي‌کنند.
3-       ملاتونين در مو ريختن وابسته‌ به فتوپريود نقش دارد. مکانيسم‌ دقيق مشخص نيست ولي احتمالاً مستقيماً روي فوليکول‌هاي مو تأثير داشته يا در ميزان MSH يا پرولاکتين اثر دارد. اين دارو با موفقيت در بيماري‌هاي  Recurrent flank alopecia  (طاسي عود کننده پهلوها)،Pattern alopecia  و Alopecia در سگ‌ها مصرف مي‌شود.
4-       ايمپلنت‌هاي ملاتونين جهت مديريت توليد مثل در نشخوار کنندگان مصرف مي‌شود.
5-       فوبياي نسبت به صاعقه و توفان در سگ‌ها  Thunderstorm phobias
6-       ديسترس ايزوله Isolation distress در جوجه‌ها.
7-       اضطراب جدايي separation anxiety در خرس سياه که نمي‌تواند وارد خواب زمستاني Hibernate شود.
8-       ملاتونين همراه با آمي‌تريپتيلين (ضدافسردگي سه حلقه‌يي TCA)با موفقيت در درمان فوبياي صدا Noise phobia            خصوصاً نسبت به آواز پرندگان در سگ‌‌ها مصرف مي‌شود.
9-       بيماريدمانس درسگ‌هاCanine dementia  (اختلال شناختي در سگ‌ها CognitiveDysfunction Syndrome):
در سگ‌هاي پير يک سري تغييرات نوروپاتولوژيک در مغز مشابه بيماري آلزايمر در انسان ديده مي‌شود. تجمع بتا آميلوئيد در مغز، رشته هاي نوروفيبريلار، دژنرسانس در کورتکس و ساختار ليمبيک و در اين سگ‌ها يک ارتباط مشخص ميان ميزان تجمع بتا آميلوييد و درجه دمانس وجود دارد.
بعضي از علائم بيماري شامل:
کندي، سستي، بي‌حالي، بي‌خوابي، تغييرات رفتاري، عدم پاسخ سگ به صدا کردن حيوان، عدم پاسخ به دستور‌هاي صاحب خود، نگاه کردن ممتد به ديوارها، افزايش اختلالات اضطرابي و وسواسي اجباري OCD، آژيتاسيون و از بين رفتن حافظه.
نتايج بررسي‌ها نشان مي‌دهند که تجويز آنتي‌اکسيدان‌ها مانند ملاتونين، ويتامين C، ويتامين A ممکن است در بهبود اين بيماري نيزمؤثر باشد.
نقش ملاتونين در انسان:
ريتم سيرکادين Circadian rhythm:
ملاتونين در سيکل خواب و بيداري و ايجاد خواب آلودگي و کاهش دماي بدن نقش دارد.
ملاتونين اطفال در 3 ماهگي تنظيم شده و در نيمه شب و ساعت 8 صبح در حداکثر ميزان خود مي‌باشد.
وابستگي به نور:
همانطور که گفته شد توليد ملاتونين از غده‌ي ‌پينئال توسط نور مهار و توسط تاريکي تحريک مي‌شود به همين دليل به ملاتونين هورمون تاريکي مي‌گويند. ميزان ترشح و ميزان خوني ملاتونين در نيمه‌ي شب به اوج رسيده و از آن به بعد با تغييرات طبيعي وابسته به کرونوتايپ هر شخص به تدريج کاهش مي‌يابد. در گذشته در آب و هواي معتدل در زمستان انسان‌ها حدود شش ساعت در معرض نور قرار داشتند. امروزه در دنياي مدرن نور مصنوعي ميزان تاريکي را به حدود هشت ساعت يا کمتر در روز در کل سال کاهش مي‌دهد. نور کم ميزان توليد ملاتونين را کاهش مي‌دهد ولي روشنايي زياد توليد ملاتونين را به مقدار معني‌دار و قابل ملاحظه‌يي کاهش مي‌دهد. باتوجه به اين‌که عمدتاً نور آبي توليد ملاتونين را مهار مي‌کند، در ساعاتي قبل از خواب استفاده از عينک‌هايي که نور آبي را بلاک ميکنند از کاهش ملاتونين جلوگيري ميکند. استفاده از چشمبند يک ساعت قبل از خواب در اشخاصي که مي‌خواهند زود بخوابند به علت ترشح ملاتونين مؤثر مي‌باشد.
 
at

هیچ نظری موجود نیست:

ارسال یک نظر

اشتراک در: نظرات پیام (Atom)